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Modelle für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom

Autorin: Erin Trachet | Sr. Scientific Advisor, Onkologie/Sr. Manager, Antragsentwicklung
Date: February 2018


Lungenkrebs (sowohl kleinzelliger als auch nichtkleinzelliger) ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen die zweithäufigste Krebsart. Etwa 14 % aller Krebsneuerkrankungen betreffen Lungenkrebs. Die Schätzungen der American Cancer Society für Lungenkrebs in den USA im Jahr 2018 lauten:
  • Etwa 234.030 neue Fälle von Lungenkrebs (121.680 bei Männern und 112.350 bei Frauen)
  • Etwa 154.050 Todesfälle durch Lungenkrebs (83.550 bei Männern und 70.500 bei Frauen)

Es gibt zwei Haupttypen von Lungenkrebs, nichtkleinzelligen (NSCLC) und kleinzelligen (SCLC) Lungenkrebs. NSCLC macht rund 85 % aller Lungenkrebsfälle aus. Lungenkrebs tritt hauptsächlich bei älteren Menschen auf, wobei die Diagnose im Alter ab 65 Jahren erfolgt.

Insgesamt liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Mann in seinem Leben an Lungenkrebs erkrankt, bei 1 zu 15; für eine Frau liegt das Risiko bei 1 zu 17. Diese Zahlen umfassen sowohl Raucher als auch Nichtraucher. Für Raucher ist das Risiko wesentlich höher, während es für Nichtraucher geringer ist. Die Lungenkrebsrate ist bei Männern in den letzten Jahrzehnten gesunken, bei Frauen jedoch erst seit etwa einem Jahrzehnt. Viele schreiben diesen Rückgang den bedeutenden Anti-Raucher-Kampagnen und den Bemühungen zu, junge Erwachsene davon abzuhalten, das Rauchen auszuprobieren.

Wie bei allen Krebsprognosen sind diese stark davon abhängig, wie früh der Krebs entdeckt wird. Bei frühzeitiger Entdeckung kann die Prognose sehr günstig sein, sogar kurativ. Da jedoch viele Menschen viele Jahre asymptomatisch leben, ist die Früherkennung eine Herausforderung.

Die Behandlungsoptionen für NSCLC sind Chirurgie, Bestrahlung, Chemotherapie, gezielte Therapie und Immuntherapie. In vielen Fällen kommt eine Kombination mehrerer Behandlungstypen zum Einsatz. In den letzten Jahren wurden von der FDA mehrere neue, zielgerichtete und immunbasierte Therapien zugelassen. Diese Wirkstoffe sind das Ergebnis hunderter Stunden präklinischer Forschung zur Bewertung neuartiger Therapien in Zell- und Tiermodellen.

NSCLC ist aufgrund der hohen Rate an neuen Fällen, die jährlich diagnostiziert werden, weiterhin ein Histotyp von großem Interesse in der Forschungsgemeinschaft. Eine gezielte Therapie war bislang weitgehend erfolgreich, aber ein immer wiederkehrendes Problem liegt in erworbenen Resistenzen. To support preclinical research needs, Labcorp has several well optimized non-small cell lung cancer lines (See Table 1). In diesem Modell-Spotlight werden einige unserer am häufigsten verwendeten Linien hervorgehoben. (For a complete list of our tumor models click here.)

Table 1: Non-small Cell Lung Cancer Lines Available at Labcorp

Lunge [NSCLC]

A549

A549-Luc-C8

Calu-1

Calu-3

HCC827

HCC827-Luc-mCh-Puro

NCI-H125

NCI-H125-Luc

NCI-H1299

NCI-H1299-p53-V138-BP100-Luc

NCI-H1650

NCI-H1703

NCI-H1703-Luc-mCh-Puro

NCI-H1975

NCI-H1975-Luc

NCI-H2110

NCI-H23

NCI-H292

NCI-H3122

NCI-H441

NCI-H460

NCI-H460-Luc2

NCI-H522

PC-9

Mensch

HCC827

HCC827 wurde von einer 39-jährigen, kaukasischen Frau isoliert. Diese Zelllinie beherbergt eine Exon-19-Deletion innerhalb des EGFR-Gens. 1 Klinisch ist diese Mutation ein starker Prädiktor für die Empfindlichkeit gegenüber EGFR-Inhibitoren. Als präklinisches Modell wäre diese Zelllinie zum Screening neuer EGFR-Inhibitoren geeignet. The model is most commonly utilized following subcutaneous (SC) implant; however, we have also transfected this line with luciferase to allow for bioluminescence imaging to monitor disease progression following direct implant into the lung. Das Tumorwachstum ist nach SC- oder orthotopem (OT) Lungenimplantat zuverlässig. An beiden Implantationsstellen besteht eine minimale Variabilität von Tier zu Tier, die Verdoppelung des Tumorvolumens erfolgt alle 8 Tage (für beide), und die Mäuse erreichen die Bewertungsgröße (~750 mm)3 oder 5E+09 p/s) typischerweise in etwa 30 Tagen nach der Implantation (siehe Abbildungen 1, 2} [SC] und 3, 4 [OT]).

Subkutanes HCC827

Abb. 1: Subkutanes HCC827 – mittlere Tumorlast
Abb. 2: Subkutanes HCC827 – Veränderung des Körpergewichts in %

Abb. 1: Subkutanes HCC827 – mittlere Tumorlast
Abb. 2: Subkutanes HCC827 – Veränderung des Körpergewichts in %

Orthotopisches HCC827

Abb. 3: Orthotopisches HCC827 – mittlere Tumorlast
Abb. 4: Orthotopisches HCC827 – Veränderung des Körpergewichts in %

Abb. 3: Orthotopisches HCC827 – mittlere Tumorlast
Abb. 4: Orthotopisches HCC827 – Veränderung des Körpergewichts in %

NCI-H1975

NCI-H1975 wurde aus einer Nichtraucherin erstellt. Diese Zelllinie ist aufgrund ihres L858R/T790M-Mutationsstatus für die Forschungsgemeinschaft von Interesse. Die mit T790M erworbene Mutation wird bei 50–60 % der NSCLC-Patienten gefunden, die gegen EGFR-Inhibitoren der 1. und 2. Generation resistent werden. 1,2 Daher eignet sich dieses Modell zur Bewertung von neuen EGFR-Inhibitoren der 3. Generation, wie Verbindungen, die sich unabhängig von den aufgetretenen Mutationsänderungen an EGFR binden, oder Verbindungen, die sich irreversibel binden. Dieses Modell wäre auch bei der Bewertung von Kombinationstherapien mit EGFR-Inhibitoren hilfreich, um die Resistenz gegen die Behandlung zu verringern. Das subkutane Tumorwachstum des Modells ist zuverlässig und konsistent, wobei sich das Tumorvolumen alle 3 bis 4 Tage verdoppelt und typischerweise die Bewertungsgröße (~750 mm3) in etwa 15 Tagen nach der Implantation erreicht (siehe Abbildungen 5 und 6).

 Subkutanes NCI-H1975

Abb. 5: Subkutanes NCI-H1975 – mittlere Tumorlast
Abb. 6: Subkutanes NCI-H1975 – Veränderung des Körpergewichts in %

Abb. 5: Subkutanes NCI-H1975 – mittlere Tumorlast
Abb. 6: Subkutanes NCI-H1975 – Veränderung des Körpergewichts in %

Die NCI-H1975-Linie wurde ebenfalls mit Luciferase transfiziert, um eine Biolumineszenz-Bildgebung zur Überwachung des Krankheitsverlaufs zu ermöglichen. Um Lungen-Hirn-Metastasen nachzuahmen, haben wir diese Linie intrakraniell implantiert und ähnlich wie im klinischen Umfeld mit Strahlung behandelt. Das Wachstum der Kontrolltumoren war bei Tieren, die am Tag 14 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung (Gewichtsverlust) zeigten, sehr aggressiv und der durchschnittliche Todestag war Tag 22. Die Strahlentherapie war in diesem Modell jedoch sehr effektiv und führte zu einer 160 %igen Verlängerung der Gesamtlebensdauer und zu 88 % partiellen Respondern (siehe Abbildungen 7 und 8).

Abb. 7: Intrakranielles NCI-H1975 – mittlere Tumorlast
Abb. 8: Intrakranielles NCI-H1975 – Veränderung des Körpergewichts in %

Abb. 7: Intrakranielles NCI-H1975 – mittlere Tumorlast
Abb. 8: Intrakranielles NCI-H1975 – Veränderung des Körpergewichts in %

NCI-H460 wurde im Jahr 1982 aus der Pleuraflüssigkeit eines kaukasischen Mannes isoliert. Basierend auf der ATCC-Charakterisierung exprimiert diese Zelllinie p53 mRNA in Mengen nahe an gesundem Gewebe sowie Wildtyp-EGFR. H460 hat jedoch ein mutiertes KRAS-Gen, das für NSCLC üblich ist und auch mit einer gezielten Therapieresistenz assoziiert sein kann. H460 hat auch mutierte PI3CA.3 Diese genetischen Mutationen machen dieses Modell attraktiv für EGFR- und mTOR-Kombinationstherapie-Studien sowie für die weitere Bewertung der KRAS-Mutation hinsichtlich des Ansprechens oder der Resistenz gegen die Behandlung. Wir haben dieses Modell intern verwendet, um Chemotherapien wie Docetaxel zu bewerten (siehe Abbildungen 9 und 10). Die Docetaxel-Therapie wurde gut vertragen, war jedoch unwirksam und ließ einen signifikanten, dynamischen Bereich zur Verbesserung übrig. Das subkutane Kontrolltumorwachstum ist sehr aggressiv und zuverlässig, wobei sich das Tumorvolumen alle 1 bis 2 Tage verdoppelt und typischerweise die Bewertungsgröße (~750 mm3) in etwa 11 Tagen nach der Implantation erreicht (siehe Abbildungen 9 und 10).

Subkutanes NCI-H460

Abb. 9: Subkutanes NCI-H460 – mittlere Tumorlast
Abb. 10: Subkutanes NCI-H460 – Veränderung des Körpergewichts in %

Abb. 9: Subkutanes NCI-H460 – mittlere Tumorlast
Abb. 10: Subkutanes NCI-H460 – Veränderung des Körpergewichts in %

Please contact us if you are interested in discussing any of our human NSCLC models.


Verweise

1Shuhang Wang, Shundong Cang, and Delong Liu J Third-generation inhibitors targeting EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer J Hematol Oncol. 2016; 9: 34.

2Yun M, Kim EO, Lee D, Kim JH, Kim J, Lee H, Lee J, Kim SH Melatonin sensitizes H1975 non-small-cell lung cancer cells harboring a T790M-targeted epidermal growth factor receptor mutation to the tyrosine kinase inhibitor gefitinib. Cell Physiol Biochem. 2014;34(3):865–72. doi: 10,12/000366305. Epub 2014 Aug. 21.

3Girard L, et al. Genome-wide allelotyping of lung cancer identifies new regions of allelic loss, differences between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, and loci clustering. Cancer Res. 60: 4894–4906, 2000. PubMed: 10987304.
 
 
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