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Modellierung von Leberkrebs mit syngener Hepa 1-6: Aktualisierung

Author: Sheri Barnes, PhD | Director, Scientific Development
Date: November 2019


Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) betrifft weltweit über eine Million Menschen und ist derzeit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit.[1] Weltweit gibt es jährlich 800.000 neue Diagnosen und 700.000 Patienten-Todesfälle. The incidence of HCC is highest in Southeast Asia and Sub-Saharan Africa due to high prevalence of hepatitis B and C viruses which strongly predisposes one to develop chronic liver disease and subsequent HCC.[1,2]  In the United States, there are expected to be 42.030 new diagnoses and 31.780 patient deaths in 2019.[2] 

Depending on the stage of disease, HCC can be treated with surgery, chemotherapy, targeted therapies, and radiation.[4] Current clinical trials are tackling unresectable or advanced stage HCC with mono or combination immunotherapy, monoclonal antibodies or oncolytic virus therapy.[1-4] These approaches have demonstrated tumor shrinkage and improved survival, but are not curative. Daher besteht ein Bedarf an verbesserten Behandlungsmöglichkeiten. Labcorp has developed the syngeneic HCC model, Hepa 1-6, for preclinical evaluation of immunomodulatory drug candidates.

Hepa 1-6 ist ein murines Hepatom, das vom BW7756-Hepatom abgeleitet ist, das spontan in C57L/J-Mäusen entstanden ist, was im Gegensatz zu den meisten verfügbaren Hepatommodellen steht (BNL, A.7R.1, MH-129, MH134 und MH-22A), die chemisch transformierte oder induzierte Linien sind. Das in immunkompetenten Mäusen entstandene Hepa 1-6-Tumormodell stellt daher ein klinisch relevantes Modell für die präklinische Prüfung der Immuntherapie dar.

Überprüfung früherer Daten

In unserem Hepa 1-6-Modell-Spotlight 2018 stellten wir das anfängliche subkutane Wachstum des Modells und die Ansprechdaten nach Dosierungsbeginn bei kleinen, aber etablierten Tumoren vor (mittleres Tumorvolumen ~80–90 mm3). Die Behandlung von Hepa 1-6 mit Checkpoint-Inhibitoren in-vivo war gegen die Krankheit im Frühstadium äußerst wirksam und führte zu 50–100 % dauerhaften vollständigen Reaktionen, ließ aber in Kombination mit Wirkstoffkandidaten wenig Raum für Verbesserungen. Über das Jahr 2019 hinweg haben wir uns kontinuierlich um eine Verfeinerung dieses Modells bemüht, um die Checkpoint-Inhibition als sinnvolle Kombinationsstrategie mit Prüfwirkstoffkandidaten zu ermöglichen. Hier präsentieren wir Antitumor-Reaktionsdaten in einem Modell der fortgeschritteneren subkutanen Hepa 1-6-Erkrankung.

Checkpoint-Blockade-Antwortdaten für Hepa 1-6

Die Einleitung der Behandlung mit fortgeschritteneren Hepa 1-6-Tumoren (bei einem mittleren Tumorvolumen von ~130 mm3) führte zu einem günstigen Ansprechen bei der Prüfung von Wirkstoffkandidaten in Kombination mit einer Checkpoint-Blockade. Abbildung 1 veranschaulicht das mittlere (A) und individuelle (B-D) Wachstum von Kontrolltumoren und solchen, die mit einer anti-mPD-1 oder anti-mPD-L1-Monotherapie behandelt wurden. Bei diesem erhöhten Ausgangs-Tumorvolumen führte jede Monotherapie zu 40 % dauerhaftem vollständigen Ansprechen, was darauf hindeutet, dass diese Strategie zwar sicherlich ein Mittel zur Erprobung rationeller Kombinationsstrategien bieten kann, es jedoch möglich ist, dass das Modell weiter optimiert werden kann. Wir werden dieses Modell weiter verfeinern, damit Checkpoint-Blockaden eine moderate Reaktion aufrechterhalten können, idealerweise mit weniger vollständigen Reaktionen. Kleine Unterschiede im mittleren Tumorvolumen können große Unterschiede im Ansprechen bedeuten, so dass wir diese Herausforderung systematisch schrittweise angehen. In einer laufenden Studie wird die Anti-Tumor-Wirksamkeit der Checkpoint-Blockade mit Dosierungseinleitung bei einem mittleren Tumorvolumen von ~150 mm3 getestet. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen, zeigt aber bereits jetzt weniger vollständige Reaktionen im Vergleich zu geringeren beginnenden Tumorvolumina (Daten nicht gezeigt).

Abb. 1: Reaktion auf Checkpoint-Inhibition beim Staging bei 130 mm3

Abb. 1: Reaktion auf Checkpoint-Inhibition beim Staging bei 130 mm3

Um den Nutzen dieses HCC-Modells weiter zu erhöhen, haben wir die Hepa 1-6-Zelllinie (Hepa 1-6-luc) Luciferase-aktiviert. Diese Linie wird derzeit für den Einsatz in der orthotopen Modellierung von Leberkrebs optimiert. Der Luciferase-Tag wird zur Überwachung der Tumorprogression mittels Biolumineszenz-Bildgebung (BLI) nach einer Implantation direkt in die Leber verwendet.

Ratschläge zur Nutzung des Hepa 1-6-Modells in Ihrer nächsten Leberstudie

Das Hepa 1-6-Modell bietet robuste präklinische Möglichkeiten zur Untersuchung des hepatozellulären Karzinoms. Darüber hinaus deutet die starke Reaktion auf die Checkpoint-Inhibition in Verbindung mit der Durchflusszytometrie-Analyse auf eine minimal immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors hin, weshalb das Hepa 1-6-Modell als immunologisch „warm“ betrachtet werden kann. Dieser immunologisch günstige Phänotyp ist sehr attraktiv für diejenigen, die Therapeutika entwickeln, die das Immunsystem stimulieren sollen.

Please contact us to speak with our scientists about how Hepa 1-6 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.


Verweise

1 Medavaram, S and Zhang Y, 2018. Emerging therapies in advanced hepatocellular carcinoma. (Neue Therapien bei fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen) Exp Hematol Oncol 7:17.

2  https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/statistics

3 Pinter M & Peck-Radosvljevic M. 2018. Review article: Systemic treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. Sep; 48(6): 598–609.

4 Waidmann O. 2018. Recent developments with immunotherapy for hepatocellular carcinoma. (Neuere Entwicklungen bei der Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms.) Expert Opin Biol Ther. Aug;18(8):905-910.
 
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