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Modellierung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) beim Menschen – Verwendung des NALM6-Luc-mCh-Puro-Modells zur Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien

Author: Gregor Adams, PhD | Director, Scientific Development
Date: July 2019


Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist ein Krebs der lymphatischen Linie, der durch die Entwicklung einer erhöhten Anzahl unreifer Lymphozyten gekennzeichnet ist. ALL ist eine relativ seltene Krebsart, die weniger als 0,5 % aller Krebsfälle in den Vereinigten Staaten ausmacht. Für das Jahr 2019 schätzt die American Cancer Society die Zahl der ALL-Neuerkrankungen in den Vereinigten Staaten auf ca. 5,93 und der ALL-Todesfälle auf ca. 1.500. Die Tatsache, dass ALL die häufigste Krebserkrankung bei Kindern ist, macht sie jedoch für Forscher interessant. Bei Kindern unter 5 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung von ALL am höchsten. Dieses Risiko sinkt dann langsam bis Mitte 20 und steigt nach einem Lebensalter von 50 wieder an. Während die meisten ALL-Erkrankungen bei Kindern auftreten, sind die meisten Todesfälle durch ALL bei Erwachsenen zu verzeichnen. Zu den Standardtherapien für ALL gehört der Einsatz einer aggressiven oder Langzeit-Chemotherapie. Diese Behandlungspläne führen bei Kindern zu einer Überlebensrate von 90 % nach fünf Jahren. Die Zahl an entsprechenden krankheitsfreien erwachsenen Patienten beträgt jedoch nur etwa 40 %. Aufgrund dieser Rezidivrate bei ALL wurde und wird nach anderen Behandlungsmöglichkeiten gesucht.

Einsatz der CAR-T-Zelltherapie bei B-Zell-ALL

Eine solche Behandlungsoption für B-Zell-ALL ist die gegen das CD19-Protein gerichtete chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zellimmuntherapie. Die erste von der FDA zugelassene CAR-T-Zelltherapie war Kymriah (Tisagenlecleucel), das am 30. August 2017 für die Behandlung der rezidivierten oder refraktären B-Zell-ALL bei Kindern und Jugendlichen (bis zu 25 Jahren) genehmigt wurde. Dieser neuartige therapeutische Ansatz führt derzeit zu einer Gesamtansprechrate von 81 % nach drei Monaten und einer dauerhaften Remissionsrate von 59 % nach 12 Monaten. Damit stellt er eine potentiell kurative Option für Patienten dar, die sonst bei Standardbehandlungsverfahren einen Rückfall erleiden würden oder gegen diese refraktär sind.

Obgleich diese Ansprechraten bei einer rezidivierten oder refraktären Patientenpopulation sehr beeindruckend sind, zeigen die wachsenden Erfahrungen, dass es bei einer signifikanten Anzahl von Patienten möglicherweise nicht zu einer kompletten Remission kommt. Es gibt mehrere mögliche Erklärungen für die partiellen Remissionen, darunter eine schlechte Persistenz und Funktion der künstlichen T-Zell-Population aufgrund der mehrmaligen Verabreichung von Chemotherapien oder anderen toxischen Substanzen. Darüber hinaus wurden Rezidive aufgrund des Verlusts oder der Modulation des Zielantigens auf der malignen Zellpopulation beobachtet. Zur Überwindung dieser Grenzen der CAR-T-Zelltherapie werden verschiedene Strategien eingesetzt, darunter duale Targeting-Ansätze für zusätzliche Antigene auf der Zelloberfläche der leukämischen Zellen. Dennoch werden weitere kontinuierliche Anstrengungen zum Verständnis der Gesamtbiologie der CAR-T-Zellfunktion bei einer bestimmten Indikation von entscheidender Bedeutung sein, um das volle Potenzial dieses neuartigen Behandlungsansatzes auszuschöpfen und die nächste Generation von Therapien zu entwickeln.

NALM6-Luc-mCh-Puro als Modell für B-Zell-ALL

Robuste und zuverlässige präklinische Tiermodelle sind für die effektive Prüfung und die Auswahl von CAR-T-Therapiekandidaten für den klinischen Einsatz unerlässlich. We are optimally positioned to provide these models. 2003 boten wir als erstes Auftragsforschungsinstitut (CRO) die in-vivo Biolumineszenz-Bildgebung an, welche eine entscheidende Komponente von Studien zur Bestimmung der Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei hämatologischen Malignomen darstellt. Wir haben darüber hinaus erhebliche Anstrengungen unternommen, um unser Wissen und unsere Erfahrung mit präklinischen in-vivo Studien für CAR-T-Zell-Produkte zu erweitern und die Wirkstoffentwicklung in diesem therapeutischen Raum weiter voranzutreiben. Davon zeugen unsere mehr als 200 Studien für über 24 verschiedene Kunden. Weitere Einzelheiten finden Sie auf unserer Seite zur adoptiven Zelltherapie.

Kürzlich haben wir unser Portfolio durch die interne Etablierung des NALM6-Luc-mCh-Puro-Modells in NSG-Mäusen als Modell für ALL erweitert. Diese Tumorlinie wurde aus der ALL eines 19-jährigen Mannes erstellt. Ähnlich der Wachstumskinetik anderer gut etablierter B-Zell-Malignitätsmodelle, wie z. B. unseres Raji-Luc-Modells, ist das Wachstum der NALM6-Luc-mCh-Puro-Tumorzellen in 6 bis 7 Wochen alten weiblichen NSG-Mäusen sehr robust und reproduzierbar bei niedrigen Zellinokula. Es zeigt Tumorverdopplungszeiten im Bereich von 1 bis 1,3 Tagen (Abbildung 1).

Abb. 1: Wachstumskinetik für NALM6-Luc-mCh-Puro in NSG-Mäusen.

Abb. 1: Wachstumskinetik für NALM6-Luc-mCh-Puro in NSG-Mäusen.

Diese Tumorwachstumsrate führt mit einer medianen Überlebenszeit von 24 Tagen bei unbehandelten Tieren zu einem raschen Tod (Abbildung 2). Während bei Mäusen in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine Lähmung der hinteren Gliedmaßen beobachtet wurde, fand man bei der Mehrzahl der eingeschläferten Tiere in den Nekropsiebefunden Hinweise auf mehrere kleine Knötchen im Gehirn. Dies ist angesichts der bekannten Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an der Erkrankung, die bei den meisten Patienten mit ALL beobachtet wird, von besonderem Interesse.

Abb. 2: Darstellung der NALM6-Luc-mCh-Puro medianen Überlebensrate.

Abb. 2: Darstellung der NALM6-Luc-mCh-Puro medianen Überlebensrate.

Bei diesem Modell handelt es sich um ein weiteres Instrument für die präklinische Entwicklung von Therapien gegen B-Zell-Malignome, insbesondere bei Indikationen, die auf die Behandlung von ALL abzielen. Contact us for your next ALL study or other B-cell malignancy related study.


Verweise

 
Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

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