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MB49 – Ein Blasenkrebs-Maustumor-Modell

Autorin: Erin Trachet, PhD | Direktorin, Wissenschaftliche Entwicklung
Date: April 2019


Blasenkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen der Harnwege, die nach Angaben der National Cancer Society 2018 etwa 80,000 Neuerkrankungen und 18,000 Todesfälle in den Vereinigten Staaten verursachte. In der Regel stehen Patienten mit Blasenkrebs nur eingeschränkte Operations- oder Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Herkömmliche Chemotherapeutika sind unwirksam. Eine Operation dient häufig der Diagnose von Blasenkrebs und der Abklärung, ob sich der Krebs in die Muskelschicht der Blasenwand ausgebreitet hat (eingedrungen ist). Bei invasivem Blasenkrebs muss unter Umständen die gesamte Blase oder ein Teil der Blase entfernt werden, was für den Patienten langfristige Nebenwirkungen zur Folge haben kann. In dem Bemühen, notwendige Fortschritte bei der Behandlung von Blasenkrebs zu erreichen, beschleunigte die FDA 2018 die Zulassung der beiden Checkpoint-Hemmstoffe Keytruda und Tecentriq.

Das stetige Wachstum und das Interesse an der Immuntherapie erfordern die kontinuierliche Entwicklung und Optimierung von syngenen Maus-Tumormodellen mit der gewünschten Wachstumskinetik und Reaktion auf immunmodulierende Wirkstoffe. One of these bladder cancer models, MB49, has been characterized by Labcorp to support development of these agents. Die MB49-Zellen (Urothelkarzinom) wurden von einer C57BL/6-Maus nach 24-stündiger Einwirkung von DMBA (7,12-Dimethylbenz[a]anthracen) auf primäre Blasenzellen und anschließender Kultivierung gewonnen.[1]].

MB49 Ausgangs-Tumorimmunprofil

Wie unten beschrieben, wird bei MB49 vom Phänotyp eines Kältetumors mit sehr niedrigen CD8+- und CD4+-T-Zellinfiltrationswerten (<3 %) und signifikanter Präsenz von immunsuppressiven myeloischen Populationen (~65 %) ausgegangen, siehe Abbildung 1. Die vorläufigen Daten zur immunmodulierenden Behandlung zeigen milde Reaktionen, was den Phänotyp eines Kältetumors weiter unterstützt und darauf hinweist, dass dieses Modell potenziell auf Immunstimulanzien reagieren kann, möglicherweise am besten in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Somit ist MB49 gut positioniert, um als leistungsfähiges Immunonkologie-Modell mit großem Nutzen für die Wirkstoffentwicklung zu dienen.

Fig 1:MB49 Baseline Tumor Immune Profile

Mittleres und individuelles Wachstum von MB49-Tumoren

The in vivo doubling time of subcutaneous MB49 tumors is approximately four days, a moderate growth rate which can facilitate up to a three-week dosing window for test agents to elicit their anti-tumor activity (Figure 2A). Abbildung 2 zeigt die mittleren Tumorvolumina (Abb. 2A) und die einzelnen Tumorvolumina der unbehandelten Kontrolltumoren (Abb. 2B) im Vergleich zu den mit Isotypkontrolle behandelten Tumoren (Abb. 2C). Es wurden keine Unterschiede beobachtet.

Fig 2: Days Post Implant Charts

MB49-Reaktion auf die Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Im Modell wurde die Reaktion auf häufig verwendete Checkpoint-Inhibitor-Antikörper, Anti-mCTLA-4, Anti-mPD-L1 oder Anti-mPD-1 untersucht (Abbildung 3). Die Dosierung mit allen Testmitteln begann, sobald Tumore festgestellt wurden (~100 mm3). Die Behandlung mit Anti-mPD-L1, Anti-mPD-1 und Anti-mCTLA-4 zeigte ähnliche, milde Antitumoraktivitäten mit etwa 2,5-tägiger Verzögerung des Tumorwachstums im Vergleich zur Isotyp-Kontrollgruppe. Die Behandlung mit Anti-mPD-L1, Anti-mPD-1 und Anti-mCTLA-4 ergab jedoch 20 %, 20 % bzw. 40 % mutmaßliche Responder. Die klare Wirkung dieser Behandlungen kann eine additive oder synergistische Verbesserung in Kombination mit Kandidatenmolekülen ermöglichen.

Fig 3: Days Post Implant Charts

MB49-Reaktion auf die kostimulatorische Antikörpertherapie

Die Reaktion von MB49 auf die kostimulatorischen Moleküle Anti-mCD137 und Anti-mGITR wurde ebenfalls bewertet und es wurde festgestellt, dass sie im Vergleich zu den in Abbildung 3 dargestellten Reaktionen ein ähnliches Aktivitätsniveau aufweisen (siehe Abbildung 4A–D). Die Behandlung mit Anti-mCD137 verursachte eine milde Antitumoraktivität mit einer Verzögerung des Tumorwachstums um 3,5 Tage und 20 % mutmaßlichen Respondern. Die Behandlung mit Anti-mGITR hatte die geringste Antitumoraktivität mit einer Verzögerung des Tumorwachstums um 0,9 Tage und 20 % mutmaßlichen Respondern. Die begrenzte Aktivität bietet jedoch erheblichen Raum für Verbesserungen im Rahmen einer Kombinationstherapie.

Fig 4: Days Post Implant Charts

Das MB49-Blasenkarzinom-Mausmodell kann als robustes präklinisches, immunonkologisches Modell eingesetzt werden. Unsere Daten unterstützen die Verwendung dieses Werkzeugs bei der Untersuchung neuartiger Behandlungskombinationen mit Checkpoint-Inhibitoren oder kostimulatorischen Molekülen.

Please contact Labcorp to speak with our scientists about how MB49, or one of our other syngeneic models, can be used for your next immuno-oncology study.


Verweise

[1]White-Gilbertson S, Davis M, Voelkel-Johnson C, Kasman LM. Geschlechtsunterschiede im syngenen MB{[# 0]}-Mausmodell für Blasenkrebs. Bladder (San Franc). 2016;3(1):e22.
 
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