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ID8 syngenes Ovarialkarzinom-Modell Reaktion auf Kontrollpunkt-Inhibitoren

Autorin: Dylan Daniel, PhD, Direktor, Wissenschaftliche Entwicklung
Date: April 2018


In unserem November 2017 Modell-Spotlight haben wir die Entwicklung eines neuartigen syngenen Mausmodells des orthotopen Ovarialkarzinoms, ID8-Luc, beschrieben. Das Ovarialkarzinom ist nach wie vor ein bedeutender ungedeckter medizinischer Bedarf mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 17 % bei Patientinnen, bei denen ein hochgradig fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Stadium IV diagnostiziert wurde. Während es anfangs oft auf eine auf platin- und taxanbasierte Chemotherapie anspricht, kommt es beim Ovarialkarzinom häufig zu Rückfällen.

Wir berichteten zuvor über eine mediane Überlebenszeit von 35 bis 40 Tagen im orthotopischen ID8-Modell, begleitet von der Entwicklung von Peritonealaszites. Weitere Untersuchungen des Krankheitsfortschritts in festem Gewebe mit ex-vivo Biolumineszenz-Bildgebung (BLI) bei Tieren mit fortgeschrittener Erkrankung ergaben die höchste Krankheitslast in Bauchspeicheldrüse, Milz, Eierstöcken und Uterushörnern.

Checkpoint-Hemmstoff-Tests mit anti-mPD-1 Ab, anti-mPD-L1 Ab, und anti-mCTLA-4 Ab

Syngene Mausmodelle sind von bedeutendem Wert in der Immunonkologie-Forschung, weil die Mäuse ein intaktes Immunsystem haben, das die therapeutische Manipulation des Immunsystems ermöglicht, um Anti-Tumor-Antworten hervorzurufen. Aufgrund ihres klinischen Nutzens bei menschlichem Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs werden T-Zell-Checkpoint-Hemmstoffe, einschließlich anti-PD-1, derzeit aktiv in klinischen Studien zu menschlichem Eierstockkrebs untersucht. Um zu bestimmen, ob das ID8-Luc-Ovarialkarzinom-Modell auf die Checkpoint-Inhibition anspricht, testeten wir anti-mPD-1 Ab, anti-mPD-L1 Ab, und anti-mCTLA-4 Ab bei Mäusen mit nachgewiesener ID8 Peritonealtumorbelastung; Verwendung von BLI zur Überwachung des therapeutischen Ansprechens (Abbildung 1A). Bei den Mäusen, die mit anti-mPD-1 (100 % TFS) oder anti-mPD-L1 (100 % TFS) (Abbildung 1B) behandelt wurden, war eine robuste Tumorregression zu verzeichnen. Im krassen Gegensatz dazu zeigte anti-mCTLA-4 keine signifikante Aktivität, die über der eines Ratten-Isotyp-Kontrollantikörpers lag. Repräsentative BLI-Bilder zeigen eine hohe Krankheitslast bei Kontroll- und anti-mCTLA-4-behandelten Mäusen, während anti-mPD-1 und anti-mPD-L1 keine nachweisbare Krankheit hatten (Abbildung 2). Das Fehlen einer messbaren Krankheit wurde auch durch eine Autopsie am Ende der Studie bestätigt.

Abb. 1A: Intraperitoneale ID8-luc: Mittleres Ganzkörper-BLI-Signal über die Zeit
Abb. 1B: Intraperitoneale ID8-luc: Individuelles Tier-Ganzkörper-BLI-Signal über die Zeit

Abb. 1A: Intraperitoneale ID8-luc: Mittleres Ganzkörper-BLI-Signal über die Zeit
Abb. 1B: Intraperitoneale ID8-luc: Individuelles Tier-Ganzkörper-BLI-Signal über die Zeit

Abb. 2: Intraperitoneale ID8-luc: Repräsentative BLI-Bilder über die Zeit

Abb. 2: Intraperitoneale ID8-luc: Repräsentative BLI-Bilder über die Zeit

Körpergewichtsveränderungen bei Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren

Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren war nicht mit einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zu den Kontrolltieren verbunden (Abbildung 3A). Das mediane Überleben der mit anti-mCTLA-4 behandelten Tiere war mit dem der Kontrolltiere vergleichbar (Abbildung 3B), wohingegen die mit anti-mPD-1 und anti-mPD-L1 behandelten Mäuse in dieser Studie eine 100-prozentige Überlebensrate aufwiesen.

Abb. 3A: Intraperitoneale ID8-luc: Mittlere Körpergewichtsveränderung über die Zeit
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

Abb. 3A: Intraperitoneale ID8-luc: Mittlere Körpergewichtsveränderung über die Zeit
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

Fortgesetzte Bewertung von anti-mPD-1- und  anti-mPD-L1-Therapie

Mäuse, die für den Beginn der Behandlung am Tag 7 nach der Implantation randomisiert wurden, weisen eine 10- bis 20-prozentige spontane Regressionsrate auf (Abbildung 1B). Um die Inzidenz der spontanen Regression zu verringern und festzustellen, ob eine anti-mPD-1 und anti-mPD-L1-Therapie bei fortgeschrittener Tumorlast ebenso wirksam ist, untersuchen wir derzeit die Aktivität dieser Checkpoint-Inhibitoren an Tieren, die randomisiert und 14 Tage nach der Implantation behandelt werden. Wir denken, dass diese Studien Daten bereitstellen werden, die rationale Kombinationen mit Kundenverbindungen ermöglichen. 

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Verweise

Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

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