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HCC70: Ein Modell des dreifach negativen Brustkrebses

Autorin: Maryland Franklin, PhD | Vizepräsidentin, wissenschaftliche Entwicklung
Date: August 2018


Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC), der 15-20 % aller Brustkrebserkrankungen ausmacht, weist keine Östrogenrezeptoren, Progesteronrezeptoren und keine Amplifikation oder Überexpression von Her-2 auf. Als solche sprechen diese Tumoren nicht auf hormonelle oder Anti-Her2-Therapien an und werden normalerweise mit Kombinationen aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt. Obwohl viele dreifach negative Tumoren gut auf eine Chemotherapie ansprechen, haben Patienten im Allgemeinen eine schlechtere Prognose, höhere Rückfallraten bei aggressivem Tumorwachstum und ein hohes Metastasierungspotential. Derzeit laufen in TNBC (www.clinicaltrials.gov) mehr als 300 klinische Studien, in denen verschiedene Einzelwirkstoff- und Kombinationsansätze mit Chemotherapie, gezielter Therapie, Immuntherapie und Strahlentherapie bewertet werden. Klinisch war die Strahlentherapie mit einem verringerten Risiko eines lokoregionalen Wiederauftretens und einigen Fällen eines verbesserten Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten verbunden, die keine Strahlentherapie erhielten.1, 2

Präklinisch gibt es nur wenige Möglichkeiten, die Wirkung klinisch relevanter Strahlentherapieansätze zu testen. Labcorp has a Small Animal Radiation Research Platform (SARRP; Xstrahl) in house and can provide a solution to this currently unmet preclinical need.

HCC70-Bewertung mit Paclitaxel und Docetaxel

The HCC70 human TNBC cell line can be used to model this disease preclinically. Diese Zelllinie wächst nach subkutaner Implantation bei weiblichen NSG-Mäusen gut (1A). Um festzustellen, welche Chemotherapie für Kombinationsansätze geeignet ist, haben wir sowohl Paclitaxel als auch Docetaxel bewertet. Wir beobachteten eine starke Reaktion auf Docetaxel und eine geringere Reaktion auf Paclitaxel (Abbildung 1B) mit minimalen Auswirkungen auf den Körpergewichtsverlust (Abbildung 1C). Die Reaktion auf Paclitaxel wurde in einer zusätzlichen Studie weiter verifiziert (Daten nicht gezeigt).

Abb. 1A: Subkutanes Wachstum von HCC70 in weiblichen NSG-Mäusen
Abb. 1A: Subkutanes Wachstum von HCC70 in weiblichen NSG-Mäusen
Abb. 1A: Subkutanes Wachstum von HCC70 in weiblichen NSG-Mäusen

HCC70 Reaktion auf Bestrahlung

Um den Nutzen von Paclitaxel in Kombination mit fokaler Bestrahlung zu bestimmen, verwendeten wir ferner HCC70-tumortragende Mäuse, um sowohl die fraktionierte (2,5 Gy an 5 Tagen und 2 Tage frei für zwei Zyklen) als auch die hypofraktionierte (8 Gy an 3 aufeinanderfolgenden Tagen) Strahlenbehandlung zu untersuchen. 

Das HCC70-Tumormodell war strahlungsempfindlich, und wir fanden heraus, dass hypofraktionierte Strahlung zu einer leicht verbesserten Antitumorreaktion mit einem leicht erhöhten Toxizitätsprofil führte, basierend auf dem Körpergewichtsverlust (2A und 2B). Keine der Bestrahlungsbehandlungen führte jedoch zu tumorfreien Überlebenden, sondern nur zu einer verlängerten Tumorstase basierend auf Messungen der Dicke (Tabelle 1).

Abbildung 2

Tabelle 1: Endpunktanalyse nach Behandlung mit Paclitaxel und fokaler Bestrahlung

Table 1

HCC70-Kombinationsbehandlung mit Strahlung und Paclitaxel

Wenn eines der Bestrahlungsschemata mit Paclitaxel kombiniert wurde, waren die Ergebnisse gegenüber Monotherapien eine erhöhte Antitumoraktivität (2C). Bei der Behandlung mit fraktionierter Strahlung und Paclitaxel beobachteten wir 12,5 % tumorfreie Überlebende und 37,5 % vollständige Regressionen. Diese Antitumoraktivität wurde auf 87,5 % tumorfreie Überlebende und 87,5 % vollständige Regressionen erhöht, wenn hypofraktionierte Strahlung verwendet wurde (Tabelle 1). Während der hypofraktionierte Behandlungsansatz zu einem zusätzlichen therapeutischen Nutzen führte, beobachteten wir einen erhöhten Körpergewichtsverlust (2D). Der Vorteil hypofraktionierter Strahlung geht somit zu Lasten der Verträglichkeit.

Abbildung 2

Zusammenfassung

HCC70 wird ein nützliches Modell für diejenigen sein, die neue und neuartige Behandlungsansätze für TNBC abfragen möchten, sowie für diejenigen, die eine Kombination mit Paclitaxel und/oder Strahlentherapie wünschen. Weitere Informationen finden Sie in unserem Poster: „Fokale Bestrahlung verbessert Paclitaxel-Therapie in einem Mausmodell für dreifach negativen Brustkrebs“


Verweise

Steward, L. T., et al., Oncol Lett. 2014 Feb; 7 (2): 548–552. Einfluss der Strahlentherapie auf das Überleben bei Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs.
 
2O'Rorke, M.A., et al., Krebsbehandlung Rev. 2016. Juni;47:12-21. Der Wert der adjuvanten Strahlentherapie für das Überleben und das Wiederauftreten bei dreifach negativem Brustkrebs: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 5507 Patienten.
 
Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

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