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GL261-luc: Ein Modell für Immun- und Strahlentherapie

Author: Maryland Franklin, PhD, Vice President, Scientific Development
Date: February 2017


Glioblastoma Multiforme (GBM) ist die aggressivste Form von Hirnkrebs. GBM-Tumore wachsen in einer ziemlich immunsuppressiven Tumor-Mikroumgebung und einem relativ immunprivilegierten zentralen Nervensystem. Bei Patienten, bei denen eine GBM diagnostiziert wurde, ist die Prognose mit konventionellen Therapien, die Strahlentherapie, Chemotherapie und Chirurgie umfassen, nach wie vor mangelhaft.

Immuntherapeutika stellen einen alternativen Behandlungsansatz dar, der darauf abzielt, das Immunsystem für die Ausrottung der Krankheit zu stärken. In der Vergangenheit war der Einsatz von Antikörpertherapien bei GBM aufgrund der Behinderung der Therapieverabreichung durch die Blut-Hirn-Schranke eingeschränkt. Die Untersuchung von immuno-onkologischen Medikamenten kann jedoch diese Einschränkung überwinden, da man möglicherweise nur ein Mittel braucht, damit die Immunzellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Die präklinische Prüfung dieser Medikamentenklasse erfordert den Einsatz eines einzigartigen Satzes präklinischer Modelle mit immunkompetenten Mäusen und orthotopischer Platzierung der Tumorzellen im Gehirn. We have been utilizing orthotopic GBM models for more than 12 years.

GL261 ist eines der am häufigsten verwendeten Modelle des syngenen murinen Glioms. Wir nutzen unsere hochmodernen bildgebenden Verfahren, um die Pharmakologie dieses Modells weiter zu erforschen, indem wir eine GL261-Zelllinie verwenden, die Luziferase exprimiert (GL261-luc2, Caliper Life Sciences). Dies ermöglicht eine longitudinale, in-vivo Visualisierung des Tumorwachstums und der Reaktion auf die Behandlung im Gehirn mittels Biolumineszenz-Bildgebung (BLI). 

At Labcorp, we have acquired Xstrahl’s Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) allowing for focal beam irradiation of the brain, sparing the rest of the mouse, including secondary lymphoid organs critical for mounting an immune response.

Abbildung 1: Orthotopische GL261-luc: BLI-Signal im Zeitverlauf im Gehirn

Abbildung 1: Orthotopische GL261-luc: BLI-Signal im Zeitverlauf im Gehirn

Wir haben das GL261-luc-Modell verwendet, um fokale Strahlung mit und ohne den Immunkontrollpunkt-Hemmstoff-Antikörper, anti-PD-1, zu testen. In einem ersten Schritt testeten wir zwei Einzeldosen fokaler Bestrahlung, um eine optimale Dosis für Kombinationsstudien zu bestimmen. Wir stellten fest, dass eine Einzeldosis 15 Gy zu einer dramatischen Abnahme des gesamten BLI-Signals führte (Abbildung 1, rote Linie) und in diesem Modell heilend wirkte. (100 % der Mäuse waren bis 60 Tage nach der Implantation tumorfrei). Eine Einzeldosis 10 Gy führte zu einer mäßigen Tumorstase, gefolgt von einem raschen Herauswachsen des Tumors (Abbildung 1, blaue Linie) und war mit einer 25 %igen Überlebensrate am Studientag 42 nur mäßig aktiv. In einer darauf folgenden Studie verwendeten wir eine Einzeldosis 10 mit und ohne 10 mg/kg anti-PD-1-Antikörper und überwachten den Krankheitsverlauf und den therapeutischen Nutzen von BLI.

Abbildung 2 veranschaulicht die BLI-Verfolgung bei repräsentativen Mäusen aus jeder Gruppe. Der Gruppenmittelwert für jede Gruppe wurde quantifiziert und grafisch dargestellt (Abbildung 3). Darüber hinaus wurde die Gesamtüberlebenszeit auf der Grundlage von Morbiditäts- und Mortalitäts-Endpunkten berechnet (Abbildung 4). Die Summe der Daten zeigt einen gewissen zusätzlichen Nutzen entweder der fokalen Bestrahlung oder des Anti-PD-1-Antikörpers allein und eine verbesserte Anti-Tumor-Aktivität der beiden Therapiekombinationen. (100 % Überlebensrate für mehr als 60 Tage).

Abbildung 2: Orthotopische GL261-luc: Repräsentative BLI-Bilder im Zeitverlauf
Abbildung 2: Orthotopische GL261-luc: Repräsentative BLI-Bilder im Zeitverlauf
Abbildung 3: Orthotopische GL261-luc: BLI-Signal im Zeitverlauf im Gehirn
Abbildung 4: Orthotopische GL261-luc: Gesamtüberleben (Morbidität/Mortalität)

Abbildung 3: Orthotopische GL261-luc: BLI-Signal im Zeitverlauf im Gehirn

Abbildung 4: Orthotopische GL261-luc: Gesamtüberleben (Morbidität/Mortalität)

In addition to bioluminescence, Labcorp has a host of other imaging technologies, including PET, SPECT, an CT modalities, to further interrogate parameters related to GBM such as tumor volume, vascular perfusion/permeability, metabolic activity, and edema. Labcorp also has comprehensive In Vitro Services including flow cytometry to best evaluate immunotherapies.

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Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

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