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Fokale Strahlung im murinen 4T1-luc2 Brustkrebs-Modell

Author: Chris Bull, Senior Scientific Advisor, Imaging
Date: August 2017


Therapieanwendungen aus der Immunonkologie werden in den vergangenen fünf Jahren deutlich vermehrt angewandt und durchlaufen derzeit klinische Studien in Kombination mit unterschiedlichen Wirkstoffen, wie unter anderem Strahlentherapie (RT). Bei RT handelt es sich um eine Hauptstütze der klinischen Onkologie, denn ungefähr 60 Prozent der Krebspatienten werden während ihres Krankheitsverlaufs mit RT behandelt.  Die klinische Prävalenz von RT unterstreicht den Bedarf an effektiven Prüfungen von Stahlenkombinationen in präklinischen Abläufen. Dafür ist die Feststellung der Baseline-Empfindlichkeit der Tumormodelle bei Mäusen erforderlich.

Eines der am häufigsten eingesetzten syngenen Mausmodelle des Brustkarzinoms ist 4T1. We have characterized our 4T1-luc2 model to support studies with novel immuno-oncology agents. Wir haben bereits über die umfassende Immunprofilierung des 4T1-luc2 Tumors in Verbindung mit der fehlenden Anti-Tumor-Aktivität nach der Anti-CTLA-4 Behandlung berichtet (4T1-Luc2: Ein orthotopisches Brustkrebsmodell zur Unterstützung der Entdeckung neuartiger Immunonkologiemedikamente). Im Modell-Spotlight dieses Monats steht die Reaktionsfähigkeit des 4T1-luc2 Tumors auf verschiedene Dosierungen​​ bei fokaler Bestrahlung.

We utilize the Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) from Xstrahl to allow for precise radiation delivery to an exact anatomic target (Figure 1).

Abbildung 1: Nach dem Auflegen auf die Behandlungsliege wird zur Konzeption der Behandlung ein CBCT durchgeführt. Das resultierende CT wird dann zur Optimierung des Behandlungsplans für jedes individuelle Tier in die Konzeptionssoftware für Behandlungen eingespeist. Dieses Beispiel stellt das Isozentrum und die Isodosierung einer Maus mit subkutanem Tumor dar.

Abbildung 1: Nach dem Auflegen auf die Behandlungsliege wird zur Konzeption der Behandlung ein CBCT durchgeführt. Das resultierende CT wird dann zur Optimierung des Behandlungsplans für jedes individuelle Tier in die Konzeptionssoftware für Behandlungen eingespeist. Dieses Beispiel stellt das Isozentrum und die Isodosierung einer Maus mit subkutanem Tumor dar.

Bei diesem Vorhaben wurde Mäusen 4T1-luc2 Tumorzellen in das untere Fettgewebe der Brust implantiert und an Tag 7 unter Anwendung des SARRP-Instruments die Bestrahlung durchgeführt. Wir stellten fest, dass eine Einzeldosis der fokalen Bestrahlung mit 5 Gy keine Anti-Tumor-Wirkung zeigte, während die Behandlung mit 10 und 20 Gy mit der Zeit zu einem dosisabhängigen Rückgang des Tumorvolumens führte (Abbildung 2). Bei 10 Gy konnten wir im Vergleich zur unbehandelten Gruppe eine Verzögerung des Wachstums um ungefähr 10 Tage verzeichnen, während eine Behandlung mit 20 Gy eine Wachstumsverzögerung von 15 Tagen ergab. Dennoch gab es mit keiner Dosierung tumorfreie Überlebende.

Dosisreaktion auf fokale Bestrahlung von 4T1-luc2 Tumoren

Abbildung 2: Tumorzellen wurden in das Fettgewebe der Brust von weiblichen BALB/C-Mäusen implantiert. 3 Mäuse mit einem durchschnittlichen Tumorvolumen von ungefähr 100-150 mm wurden, gemäß den Angaben, an Tag 7 entweder nicht oder mit einer Einzeldosis 5, 10 oder 20 Gy behandelt. A, durchschnittliche Tumorvolumen über einen gewissen Zeitraum. B, individuelle Tumorvolumen bei unbehandelten Mäusen über einen gewissen Zeitraum. C, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 5 Gy über einen gewissen Zeitraum. D, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 10 Gy über einen gewissen Zeitraum. E, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 20 Gy über einen gewissen Zeitraum. Bei B bis E repräsentiert die schwarze gestrichelte Linie das durchschnittliche Tumorvolumen der unbehandelten Gruppe über einen gewissen Zeitraum. Bei C bis E repräsentiert die farbige gestrichelte Linie das durschnittliche Tumorvolumen der angegebenen Gruppe.

Abbildung 2: Tumorzellen wurden in das Fettgewebe der Brust von weiblichen BALB/C-Mäusen implantiert. 3 Mäuse mit einem durchschnittlichen Tumorvolumen von ungefähr 100-150 mm wurden, gemäß den Angaben, an Tag 7 entweder nicht oder mit einer Einzeldosis 5, 10 oder 20 Gy behandelt. A, durchschnittliche Tumorvolumen über einen gewissen Zeitraum. B, individuelle Tumorvolumen bei unbehandelten Mäusen über einen gewissen Zeitraum. C, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 5 Gy über einen gewissen Zeitraum. D, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 10 Gy über einen gewissen Zeitraum. E, individuelle Tumorvolumen bei Mäusen nach der Behandlung mit 20 Gy über einen gewissen Zeitraum. Bei B bis E repräsentiert die schwarze gestrichelte Linie das durchschnittliche Tumorvolumen der unbehandelten Gruppe über einen gewissen Zeitraum. Bei C bis E repräsentiert die farbige gestrichelte Linie das durschnittliche Tumorvolumen der angegebenen Gruppe.

Die Reduzierung des Körpergewichts wurde nur bei Mäusen festgestellt, die fortgeschrittene Krankheitsbilder mit Metastasen in der Lunge oder dem Brustbereich aufwiesen, die bei diesem Modell erwartungsgemäß auftreten. Abbildung 3 zeigt die Verträglichkeit der drei Strahlungsdosen dieser Studie anhand der Veränderungen der Körpergewichte über einen gewissen Zeitraum in Prozent. In order to best utilize this model for radiation combination studies, we recommend using the moderately active 10Gy dose which allows for an ample therapeutic window to combine with novel therapies.

Abbildung 3: Veränderung des Körpergewichts in Prozent im Zeitverlauf

The combination of precision radiation delivery and Labcorp's expertise in immuno-oncology allows for the execution of complex and powerful study designs. 

Contact us and speak with one of our scientists to find out how our 4T1-luc2 or other syngeneic models can be used with our targeted radiation therapy technology and techniques.


Verweise

1Kang et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:51.
 
Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

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