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5TGM1-luc – Ein syngenes Mausmodell für das Multiple Myelom

Datum: August 2016
Autor: Dylan Daniel, PhD, Direktor, Wissenschaftliche Entwicklung


Das Multiple Myelom ist eine Malignität der Plasma-B-Zellen und die zweithäufigste hämatologische Malignität in den Vereinigten Staaten. Maligne Myelomzellen sammeln sich im Knochenmark an und ersetzen letztlich normale hämatopoetische Stammzellen, was zu einem fortschreitenden Leukozytenmangel führt. Chemotherapeutika und Proteasom-Inhibitoren sind Standardtherapien an vorderster Front, denen oft eine autologe Stammzelltransplantation folgt. Rückfälle sind bei diesen Behandlungsstrategien häufig,1 und die Forschung nach neuen zielgerichteten Therapien und Immuntherapien wird aggressiv vorangetrieben.

Abb. 1: Wachstumskinetik von 5TGM1-luc in immunkompetenten C57BL/KaLwRij-Mäusen von BLI
Abb. 2: Biolumineszenz-Abbildung von 5TGM1-Zellen in C57BL/KaLwRij-Mäusen

Abb. 1: Wachstumskinetik von 5TGM1-luc in immunkompetenten C57BL/KaLwRij-Mäusen von BLI

Abb. 2: Biolumineszenz-Abbildung von 5TGM1-Zellen in C57BL/KaLwRij-Mäusen
 

Das multiple Myelom-Modell 5TGM1 entstand spontan in alternden C57BL/KaLwRij-Mäusen und wurde vor der Etablierung einer Zelllinie durch serielle Passage in syngenen Mäusen vermehrt. Our 5TGM1 line has been luciferase-enabled to permit monitoring of growth in orthotopic sites such as the bone marrow by bioluminescent imaging (BLI). Die intravenöse Implantation von 5TGM1-luc in syngenische C57BL/KaLwRij-Mäuse führt zu einem fortschreitenden Wachstum der Zellen, wie von BLI (Abbildung 1) gezeigt, wobei das Signal in den Röhrenknochen (Knochenmark) und anderen disseminierten Stellen wie Lunge, Leber, Milz, Wirbelsäule und Gehirn (Abbildung 2) sichtbar ist. Die 5TGM1-luc-Zellen wachsen auch in einem immundefizienten Stamm, der NIH-III-Nackmaus, auch bekannt als Beige-Nude-XID-Maus, mit einer schnelleren Evaluierungszeit der Tumorlast im Knochen.

Proteasom-Inhibitoren sind auch zu Standardbehandlungsmitteln bei der Behandlung des Multiplen Myeloms geworden. Bei den NIH-III-Mäusen ist das 5TGM1-luc-Modell bei der getesteten Dosis und dem getesteten Schema vollständig nicht-responsiv auf Carfilzomib (Abbildung 3a) mittels Evaluierung der Ganzkörper-BLI; in der syngenen Umgebung zeigt das 5TGM1-luc-Modell jedoch einen Trend zur Verzögerung des Tumorwachstums (Abbildung 3b), der für Kombinationsansätze ideal sein könnte.

Abb. 3a: Anti-Tumor-Wirkungen von Carfilzomib auf die disseminierte 5TGM1-luc-Krankheit bei NIH-III-Nacktmäusen
Abb. 3b: Anti-Tumor-Wirkungen von Carfilzomib auf die disseminierte 5TGM1-luc-Krankheit bei C57BL/KaLwRij-Mäusen

Abb. 3a: Anti-Tumor-Wirkungen von Carfilzomib auf die disseminierte 5TGM1-luc-Krankheit bei NIH-III-Nacktmäusen

Abb. 3b: Anti-Tumor-Wirkungen von Carfilzomib auf die disseminierte 5TGM1-luc-Krankheit bei C57BL/KaLwRij-Mäusen

In diesen Studien beobachteten wir zwar keine signifikante Aktivität bei der Analyse der Ganzkörper-Tumorlast, aber die Flexibilität von BLI und/oder Ex-vivo-Analyse der Tumorlast im Knochenmark mittels Durchflusszytometrie könnte es uns erlauben, unsere Analyse in zukünftigen Studien auf spezifische anatomische Stellen zu verfeinern, die therapeutische Vorteile aufzeigen könnten. Mehrere klinische Studien sind im Gange, in denen Checkpoint-Inhibitoren und andere immunonkologische Wirkstoffe beim Multiplen Myelom getestet werden. Anti-PD-12- und Anti-CD1373-Antikörper sind im 5TGM1-Modell aktiv, was darauf hindeutet, dass es ein valides Modell für das Testen neuer immunonkologischer Wirkstoffe ist.

Verweise

 
Bitte beachten Sie, dass die gesamte Tierpflege und -nutzung gemäß den Tierschutzbestimmungen in einer AAALAC-akkreditierten Einrichtung mit Überprüfung und Genehmigung des IACUC-Protokolls durchgeführt wurde.

1Naymagon et al., J Hematol Oncol. (2016)  9: 52.

2Paiva et al., Leukemia (2015) 29: 2110–2113.

3Murillo et al., Clin. Cancer Res. (2008) 14: 6895-6906.

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