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Evaluierung von immunmodulierenden Wirkstoffen bei klassisch immunologisch „kalten“ Krebsarten unter Verwendung von syngenen Mausmodellen von Brust- und Eierstockkrebs

Datum: 2018

Autoren: Dylan Daniel, Sumithra Urs, Steven Jones, Joshua Mandella, Sarah Krueger, Alden Wong, David Draper, Scott Wise, Maryland Rosenfeld Franklin

AACR-Jahresversammlung

Poster: Evaluierung von immunmodulierenden Wirkstoffen bei klassisch immunologisch „kalten“ Krebsarten unter Verwendung von syngenen Mausmodellen von Brust- und Eierstockkrebs


Einführung und Hintergrund

  • T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren haben einen signifikanten klinischen Nutzen bei immunologisch „heißen“ Krebsarten wie Melanom-, Nieren-, Blasen- und Lungenkrebs gezeigt. „Heiße“ Tumoren sind durch ein signifikantes CD8+ T-Zell-Infiltrat und eine hohe Neoantigenbelastung gekennzeichnet.
  • Brustkrebs wird als immunologisch „kalter“ Krebs angesehen, häufig mit minimaler Infiltration von CD8+ T-Zellen und einer viel geringeren Mutationsbelastung. Präklinische Forscher benötigen robuste und repräsentative Brustkrebsmodelle, um Kombinationsstrategien für die Immunonkologie (IO) zu testen, mit denen diese „kalten“ Tumoren in „heiße“ Tumoren umgewandelt werden können.
  • Die Strahlentherapie (RT) ist eine klinische Behandlungsmethode, die bei Brustkrebs angewendet wird. Es ist bekannt, dass sie die Tumor-Mikroumgebung verändert, Zytokine und Chemokine induziert und es hat sich gezeigt, dass sie möglicherweise mit Immuntherapien zusammenwirkt.
  • Die 4T1-Zelllinie ist das in der IO-Forschung am häufigsten verwendete syngene Brustkrebs-Zelllinienmodell, da nützliche Merkmale eine immunsupprimierte Mikroumgebung mit Tregs und G-MDSC und einen hochmetastatischen Phänotyp umfassen.
  • Mäuse mit 4T1-Tumoren können bei wiederholter Behandlung mit Rattenantikörpern gegen PD-1, PD-L1, GITR oder OX 40 eine tödliche Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln.
  • Als alternative Modelle für die Untersuchung von immunologisch „kaltem“ Brustkrebs haben wir die Tumorimmunprofile von zwei Brustkrebsmodellen, EMT6 und E0771,  sowie die Reaktion von EMT6 und E0771 auf Strahlung, kostimulatorische Agonisten und Checkpoint-Inhibitoren in pharmakologischen Wirksamkeitsstudien charakterisiert.
  • Eierstockkrebs ist eine weitere Krebsart mit geringer Neoantigenbelastung und immunologisch „kalt“. Es wurde die Reaktion des intraperitonealen ID8-Ovarialkarzinommodells auf Checkpoint-Inhibitoren charakterisiert.

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